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Biología del envejecimiento

26 septiembre, 2015

LA BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO – ¿QUÉ SABE USTED SOBRE ESTE TEMA?
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Entender el envejecimiento ayuda a envejecer. En los estudios realizados en ratones en su hábitat silvestre en Australia y África, se observó que el 90% de los animales mueren antes del año de vida y el 70% de ellos, mueren durante los primeros seis meses de vida. Esto contrasta con los 2 años que viven esos mismos ratones en un laboratorio y enseña que el fenotipo del envejecimiento aparece en medios protegidos. Por otro lado, el envejecimiento es el principal factor de riesgo para la gran mayoría de las enfermedades que son mortales en la población y predice la mortalidad en los hospitales: por ejemplo, la probabilidad de fallecer en una hospitalización de un paciente mayor de 70 años es mayor al 40%, pero ese riesgo sube al 70%, cuando se tienen 95 años.
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Es importante no confundir longevidad con envejecimiento. Se habla de especies o individuos longevos (aquellos que viven un gran número de años) pero aún no hay un consenso sobre la definición de envejecimiento, lo que en general se lo entiende como el proceso biológico universal que afecta a todo el cuerpo, que implica una pérdida progresiva de funciónes, que aumentan la probabilidad de morir, con el paso del tiempo. Hay distintas teorías que intentan explicar el porque envejecemos. Veamos algunas. LA TEORIAS ESTOCASTICA, que basadas en el azar plantean que el envejecimiento ocurre de un modo aleatorio y el daño se va acumulando con el tiempo, debido a las agresiones del medio ambiente, hasta alcanzar un nivel incompatible con la vida. Ella no explica nada sobre lo que ocurre ni como. Esta era la teoría dominante en el pasado, ante la falta total de información sobre el funcionamiento del cuerpo humano, a nivel celular.
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Otra teoría, un poco más racional, sobre el envejecimiento es la TEORÍA DE LAS MUTACIONES ACUMULATIVAS: la que plantea que el envejecimiento, luego de la reproducción, no está sometido a la presión de la selección natural y hay una serie de genes que producen en la vejez, un daño tal que lleva a la muerte. Aqui la naturaleza no solucionó el tema de limpiar los genes perjudiciales, luego de la reproducción. Esta teoría implica que los organismos son como máquinas cuyo único fin es transmitir genes y fenotipos a las otras generaciones para sobrevivir. Así que todos los mecanismos que permiten mantener al organismo en buenas condiciones, incluyendo la reparación celular y limpieza de daños, funcionan sólo durante la etapa fértil de la vida, luego de la cual, deja de tener sentido la lucha contra la entropía para mantener el cuerpo vivo.
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Todo indica que pueden haber genes muy favorables para la etapa inicial, pero que a largo plazo se asocian a un fenotipo negativo (cambia el entorno y los hábitos de vida) y ellos ahora causan daño. Un buen ejemplo es el de los genes relacionados con el almacenamiento de energía a través de la acumulación de grasa en el organismo, los que permiten defenderse del frío y del hambre cuando se es joven, pero luego, se asocian a un fenotipo negativo. Así, los organismos jovenes que repiten ese cambio de entorno y hábitos de vida de la vejez, sufren las mismas consecuencias negativas que los organismo viejos. Aún no sabemos bien cuales son todos los genes que cambian en este proceso del envejecimiento desfavorable, por lo complejo del tema y por la indiferencia que provoca aún estos temas. Es probable que estén involucrados los genes de la familia APO, que regulan las lipo-proteínas, los genes relacionados con interleuquinas involucradas en la inflamación y los que codifican para ciertas moléculas reguladoras del metabolismo de la glucosa.
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Con el envejecimiento (65 años por convención en 1984) se inicia un proceso de deterioro paulatino de órganos y sus funciones asociadas. Muchas enfermedades, como ciertos tipos de demencia, enfermedades articulares, cardíacas y algunos tipos de cáncer han sido asociados al proceso de envejecimiento. A nivel celular, se sabe que las células normales están programadas para un número determinado de divisiones. Cada cromosoma celular tiene en sus extremos unas secuencias repetitivas y no codificantes llamados telómeros. Al replicarse el ADN de las células, los telómeros se van acortando con las divisiones. Aquí la enzima telomerasa, atenua esto en las células embrionarias, pero se inactiva en las células somáticas, lo que lleva al acortamiento progresivo de telómeros y cuando estos llegan a cierto nivel mínimo, se desencadena un mecanismos que conduce a la muerte celular. Por ello el largo de los telómeros representa una forma de calcular el tiempo de vida de las células.
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Se pueden apreciar a simple vista algunas características del envejecimiento humano que se repiten en todas las personas, a distintas edades, sin importar el medio ambiente y los hábitos que se tengan:
1) Pérdida progresiva de los sentidos: vista, oído, gusto y olfato.
2) Pérdida progresiva de fuerza, elasticidad, agilidad y reflejo muscular. Pérdida del colágeno.
4) Alteración del sueño.
5) Degeneración ósea (acromegalias, osteoporosis, artritis reumatoideas).
6) En cerebro: demencia senil, pérdida de memoria y de razonar y Alzheimer.
8) Sube por acumulación la hipertensión arterial, colesterol y glucosa en sangre.
9) Se altera la Prostata y se degrada el sistema inmune.
10) Pérdida progresiva de la libido, menopausia en la mujer.
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Nuestro cuerpo es un sistema en EQUILIBRIO DINAMICO entre la degradación y la reparación constante. El envejecimiento ocurre cuando se produce una ruptura de ese equilibrio, es decir, cuando el daño supera la capacidad de reparación. Para que esta ruptura de ese equilibrio dinámico se produzca hacen falta que ciertos factores fallen. Estos factores incluyen genes, medio ambiente y hábitos de vida, los cuales afectan de manera positiva o negativa el proceso de equilibrio. La acumulación de daños moleculares del envejecimiento se debe a varios fenómenos:

1) LOS RADICALES LIBRES: que se crea a partir de un enlace débil donde un electrón queda sin pareja. Esto produce ROS (especies reactivas del oxigeno) dentro de las mitocondrias que son compuestos moleculares inestables, extremadamente reactivos, que alteran todos los componentes celulares (ácidos nucleicos, proteínas y lípidos). Se calcula que cada molécula de ADN contenida en cada una de nuestras células es objeto de 10.000 ataques diarios de los radicales libres. El ADN en el interior de las mitocondrias está más expuesto que el ADN del núcleo, por estar próximo a la fuente de los ROS y estar menos protegido, al carecer de histonas. Cuando la producción de energía ATP disminuye por debajo de un umbral, la célula desencadena su muerte celular por apoptosis, lo que disminuye las células productoras de energía y contribuye al envejecimiento.

2) LA GLICACIÓN: algunos azúcares esenciales como la glucosa, reaccionan con los aminoácidos de las proteínas de nuestro organismo (pero también con los ácidos nucleicos y los lípidos), en una reacción química lenta llamada glicación, la cual avanza y acumula en productos de glicación avanzada llamados PGA. La glicación (llamada también reacción de Maillard) se estudió en los alimentos. Al envejecer, se produce una acumulación de lesiones producidas por la oxidación de los radicales libres y van a “caramelizarse” por efecto de la glicación. Este proceso sinérgico se conoce como glicoxidación, y esta implicado en la diabetes, las cataratas, el alzheimer, la aterosclerosis, las nefropatías o las alteraciones vasculares periféricas, entre otras.

3) LA SENESCENCIA CELULAR: los telómeros se van acortando. Los fibroblastos humanos fetales pueden dividirse unas 60 veces, luego entran en G0 o quiescencia, del que no saldrán. Si tomamos el mismo tipo celular en alguién con 40 años, se dividirán unas 40 veces, mientras que si se toman de un individuo de 80 años, sólo se dividirán unas 30 veces: hay una relación entre la edad y la capacidad de dividirse de sus células. Este fenómeno de senescencia se identificó en los años 1960 y se llama “límite de Hayflick” en honor al descubridor. En los 80 se supo el tema de los telómeros asociado a esto: al alcanzar un mínimo, se activa una respuesta de daño del ADN, dependiente del gen supresor tumoral denominado p53, que desencadena la muerte celular por apoptosis. El mecanismo de p53 se activa cuando se produce cualquier tipo de lesión oxidativa del ADN, o por modificaciones de la cromatina que alteran su estructura (por ejemplo por efecto de un fármaco) o también cuando se producen modificaciones oncogénicas.

Para evitar la acumulación de daños en el ADN, la célula posee una batería de enzimas responsables del mantenimiento y la reparación así como una telomerasa encargada de restituir la longitud de los telómeros. Sin embargo, la telomerasa se reprime en tejidos somáticos, mientras que los mecanismos de reparación, como el resto de los componentes celulares, acumulan también daños que los inactivan de forma progresiva. Desde este punto de vista, la senescencia y la muerte celular constituye un mecanismo de defensa, evitando que células que acumulan daños en su ADN puedan proliferar, dado que las células dañadas pueden convertirse en tumores y aumentar el riesgo de cáncer.
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ENVEJECIMIENTO Y REPRODUCCIÓN: hay una relación entre la función reproductora y el envejecimiento. En los animales se observa que en las especies con reproducción múltiple, una reproducción precoz está ligada, estadisticamente a una disminución de la esperanza de vida. En otras especies, la reproducción única está ligada a un envejecimiento acelerado y una muerte precoz. Esta relación se ha estudiado experimentalmente usando como modelo moscas de la especie Drosophila:11 cuando se seleccionan moscas durante muchas generaciones (en función de un timing impuesto de reproducción) se observa que las moscas a las que se les ha impuesto una reproducción tardía son más longevas que las moscas con reproducción precoz. Esta diferencia en la longevidad se observa después de 10 años de selección a partir de un ancestro común. Por otro lado, se ha demostrado experimentalmente que los tejidos reproductivos pueden emitir una señal capaz de influenciar la longevidad. Así, la irradiación de drosófilas con dosis radiactivas débiles, que destruyen sus ovocitos, aumenta la vida media de estos insectos. También se observa un efecto similar si de destruyen las células germinales en el gusano C. elegans o en ratones.
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Recientemente se ha entendido un mecanismo genético universal, conservado a través de la evolución, que controla la rapidez del proceso del envejecimiento en la mayoría de las especies. La función de estos genes sería adaptar la distribución de los recursos energéticos en relación con las limitaciones del entorno para permitir la reproducción: en buenas condiciones ambientales (alimento ampliamente disponible), estos genes controlarían el uso de la energía disponible hacia el crecimiento, la madurez sexual y la reproducción. Esta estrategia implicaría descuidar las actividades de mantenimiento y reparación, lo que llevaría a envejecimiento prematuro y fallecimiento precoz. Pero cuando hay RESTRICCIÓN CALÓRICA, cuando no hay suficiente alimento disponible, los recursos disponibles van a los mecanismos de supervivencia (mantenimiento y reparación), y se ralentiza así el proceso de envejecimiento, para permitir al organismo que espere las condiciones más favorables para la reproducción.

Las vías metabólicas implicadas en este proceso incluyen al factor de transcripción FOXO y las SIRTUINAS. La actividad de FOXO está regulada por la vía de señalización de la insulina, y su activación induce la transcripción de muchos genes implicados en la resistencia al estrés, la reparación del ADN, la apoptosis, el control del ciclo celular. Por su parte, las sirtuinas son deacetilasas o ADP ribosilasas que utilizan NAD como cofactor, y por tanto pueden funcionar como sensores del estado metabólico celular. Su activación (por restricción calórica) aumenta la longevidad de los organismos, de manera dependiente de FOXO. Algunas sustancias, como el resveratrol presente en las uvas y sus derivados (entre otros alimentos), son activadoras de las sirtuinas.
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LAS CONSECUENCIAS DE ENTENDER EL ENVEJECIMIENTO: Para resumir, el envejecimiento está asociado con dos procesos que se superponen y que finalmente llevan a la muerte del organismo: la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa. Tanto la degeneración como la regeneración de las células son procesos que ocurren en cada una de las etapas de la vida y permanecen en un perfecto equilibrio en condiciones normales, no patológicas. Los puntos de control y los mecanismos de reparación celulares permiten que las células dañadas sean reemplazadas, preservándose así la integridad funcional de tejidos y órganos. Sin embargo, en el envejecimiento esta balanza se inclina hacia la degeneración y ella está principalmente relacionada a la oxidacion y la glicación de proteínas: ambos procesos muy relacionados con factores ambientales. Luego la capacidad regenerativa estaría determinada genéticamente por el acortamiento de los telómeros y los procesos de muerte celular. Esta forma de entender el proceso, resalta la importancia y participación de factores exógenos como endógenos en el envejecimiento. Hay otros factores ambientales y de hábitos que ayudan a degradar o defender: los fumadores, por la inhalación permanente de radicales libres de oxígeno, pueden ayudar en la degradación. El tomar mucho sol, puede envejecer prematuramente la piel. La restricción calórica en cualquier momento de la vida, mejora la mayor parte de los parámetros biológicos e incrementa la longevidad, una dieta equilibrada en fibras y vegetales (antioxidantes naturales) será también positiva.
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LAS INVESTIGACIONES SOBRE EL ENVEJECIMIENTO: Se puede resumir que el envejecimiento comienza a los 30 años, aunque se sabe que la memoria y los reflejos ya declinan a partir de los 24 años. Especialistas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), han desarrollado un tratamiento que actúa sobre los genes que, aplicado en ratones adultos, una única vez, consigue de manera segura alargar la vida media de los individuos. Este tipo de investigaciones obligaba a modificar permanentemente los genes de los animales desde la fase embrionaria. Sin embargo, la terapia génica desarrollada por el CNIO para combatir el envejecimiento ha sido probada en ratones adultos de uno y dos años, e igual tuvo un efecto rejuvenecedor sobre ellos. El procedimiento consiste en modificar la carga genética de un virus cuyo ADN ha sido modificado, sus genes se sustituyen por uno de los genes más importantes para el envejecimiento de las especies tratadas: el que codifica la enzima telomerasa. El virus con el ADN tratado e inoculado en el animal actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células.
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En diciembre de 2013 la revista Cell publicó una investigación según la cual se ha podido revertir uno de los mecanismos del envejecimiento, el relacionado con el desgaste y ruptura de la comunicación química molecular entre el núcleo celular y la mitocondria. El trabajo demuestra, solo en ratones por ahora, que suministrando un compuesto natural fabricado por el propio organismo humano, se logra revertir el envejecimiento al menos para tres indicadores básicos de una buena salud: resistencia a la insulina (una condición que eleva el riesgo de diabetes), la inflamación (relacionada con cáncer y enfermedades cardiovasculares) y, quizá lo más importante, el desgaste muscular. Otro estudio mas reciente apunta aque la Turritopsis nutricula, que es una medusa que no muere, se rejuvenece sola , debido a su capacidad natural de programar sus células para renovarse, aparte que soporta cualquier tipo de clima en el planeta pero no tiene sistema nervioso, la clave celular o la programación del rejuvenecimiento pareciera estar en esta medusa.
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El envejecimiento

1 enero, 2013

El envejecimiento aumenta exponencialmente el riesgo de contraer enfermedades del corazón, cáncer, aterosclerosis, osteoporosis, alzheimer, parkinson y diabetes. Nuestra probabilidad de morir por estas enfermedades es muy baja a los veinte años. Pero se va duplicando cada ocho o nueve años. A los 40 comienza a ser importante y empezamos a ver amigos y compañeros de clase con problemas. El riesgo se sigue duplicando implacablemente hasta que caemos también.

Los individuos mas longevos no son inmunes a estas enfermedades crónicas, pero ellos consiguen tenerlas más tarde en sus vidas. Así, si tienen cáncer, este progresa muy lentamente. Si somos capaces de retardar el envejecimiento un poco, esto puede postergar todas esas enfermedades y tendríamos un aumento en la esperanza de vida importante. En la búsqueda de ese objetivo se está tratando de hallar los génes de la longevidad y embotellar sus beneficios para todos.

Las distintas especies de animales envejecen a un ritmo diferente: ratones duran sanos unos 3 años, luego sucumben al cáncer, etc. Los perros duran sanos unos 10 años, los caballos cerca de 20, los chimpancés cerca de 30 años, el hombre unos 70. Ratas y ardillas son casi del mismo tamaño y sin embargo, las ratas viven 3 o 4 años, las ardillas hasta 20 años y las ratas topo desnudas viven hasta 30 años, permaneciendo saludables la mayor parte de ese tiempo: es claro que algún mecanismo genético determina la rapidez del envejecer.

El efecto de la restricción calórica sobre la salud y la longevidad se ha demostrado que son válidas para los roedores, la levadura, protozoos, moscas de la fruta, gusanos, arañas, monos y tal vez el hombre. En la explicación de como lograr simular la restricción calórica, lo que parece aumentar la esperanza de vida y la salud hay divergencias: a) se activa el sirtuin 1 con el resveratrol b) reducir la vía de señalización de la insulina/IGF, la que responde a la cantidad de comida: más comemos, más insulina secreta el cuerpo en respuesta. Hallamos también que un gen conocido como FOXO, está regulado por la vía de la insulina/IGF y esta presente en los longevos.

El investigador Aubrey de Grey, Director científico de la Fundación SENS dice que los científicos piensan en pequeño (saber como funciona el envejecimiento) en lugar de encontrar como limpiar la basura molecular creada por el tiempo y los procesos metabólicos normales. A medida que se envejece, la basura se acumula. Las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson son el resultado de la acumulación, en esta vista. Cuando este tratamiento esté disponible, “los adultos morirán sólo de las mismas causas que los jóvenes mueren de hoy”, dice.

Mientras tanto, aparecen distintos métodos para saber nuestras posibilidades de vida a futuro: el largo de los telómeros, la rápidez con que una persona camina (caminar requiere energía, control de movimiento y apoyo y exige a múltiples sistemas: incluye órganos, corazón, pulmones, circulatorio, nervioso y musculo-esquelético)

Pero revertir la vejez no es nada fácil: se intenta con el uso de la enzima telomerasa en ratones adultos, lo que parece detener, pero no revertir el proceso de envejecimiento. En humanos, un grupo de médicos comenzó a vender TA-65 (a partir de una hierba natural llamada astrágalo) para alargar los telómeros desde el año 2007 y la empresa informa que mejora el estado atlético, visual y la memoria.

Otro enfoque nos dice que la diabetes y la hipertensión arterial pueden manejarse a un nivel relativamente seguro, porque son enfermedades esencialmente estables, pero si no vencemos al cáncer moriremos a los mediados de los ochenta y piensan que al contrario, hay que extraer la telomerasa de cada célula del cuerpo y así evitariamos el cáncer, pero esto es peligroso pues células normales como la piel o el intestino, no podrían reproducirse y reponer tejido y la muerte llegaría en unos 10 años. Proponen aquí usar las células madres con telómeros largos para evitar esto y cuando ellas agoten sus telómeros, volver a ponerlas y así eliminar el cáncer y obtener células siempre jovenes. Geron trabaja en un inhibidor de la telomerasa, imetelstat que entra en fase II, que espera eliminar las células tumorales, dejando las sanas ileso.

De acuerdo con un nuevo punto de vista, algo provocativo, el envejecimiento en realidad es algo que nuestros cuerpos crean, un efecto mas secundario del sistema inflamatorio esencial que nos protege contra las enfermedades infecciosas. El pensar en el envejecimiento como una consecuencia de la inflamación, da una luz diferente, más esperanzadora: un solo anti-inflamatorio podría ser una panacea para tratar la diabetes, el cáncer de demencia, la enfermedad de corazón y nos permitiría vivir más tiempo. Una pista que une la inflamación con el envejecimiento se produjo en la década de 1990, cuando demostraron que la proteína C reactiva (PCR) inflamatoria, sirve para predecir los ataques de corazón, igual o mejor que la hipertensión o el colesterol alto y la aspirina, parece que funciona principalmente por reducir la inflamación.

EL ENVEJECIMIENTO FUE REVERTIDO EN RATONES: La eliminación de las células que mueren mantiene un ratón sano, rico y sabio. No es exactamente una fuente de la juventud, pero es un paso interesante en esa dirección: Darren Baker, de la Clínica Mayo y sus colegas han desarrollado una limpieza de basura celular en los ratones que retrasa sus problemas de salud motivados por la vejez. Al destruir selectivamente las células senescentes (viejas, como las que ya no crecen o no se dividen) Baker impidió la aparición de cataratas, el debilitamiento de los músculos y produjo la pérdida de grasa corporal. Incluso revirtió algunos de estos problemas en ratones de edad avanzada. Los animales no viven más tiempo, pero ganaron meses más saludables.

Si el mismo principio se aplica a los humanos, puede ser posible aumentar la vida útil de una persona. La investigación podría tener otros beneficios. Muchos tumores se originan de células senescentes. Atacar todas las células senescentes podría no ser deseable, sin embargo, ya dichas células ayudan en la reparación de heridas y la prevención de infecciones. Hay un largo camino por recorrer, pero después de 15 meses transcurridos, lo que equivale a la mitad de una vida humana, los ratones se siguen haciendo bien.

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PORQUE ENVEJECEMOS: responder la pregunta no es nada fácil, pero hay ciertos procesos identificados hace años, como causantes del envejecimiento humano. Hay 7 procesos que con el paso del tiempo, se van dañando y nos colocan en lo que conocemos como “estar envejecidos”. Los científicos ya pueden describir terapias potenciales que podrían abordar cada uno de estos procesos. Las herramientas básicas que se requieren para estas terapias, en muchos casos, ya se ha demostrado en el laboratorio o ensayos. He aquí su enumeración:

1) Algunos tejidos pierden células con la edad, como el corazón y las áreas del cerebro. Investigación con células madre y la medicina regenerativa ya están dando respuestas muy prometedoras para la degeneración y la pérdida de células.

2) Debemos eliminar los mecanismos relacionados con los telómeros que conducen al cáncer. De Grey sugiere modificar selectivamente los genes de elongación de los telómeros utilizando terapia génica dirigidas. Y usar células madre para continuar con la regeneración celular de los organos que lo precisen.

3) El ADN mitocondrial se encuentra fuera del núcleo celular y se acumula con la edad, daño que perjudica sus funciones críticas. De Grey sugiere el uso de la terapia génica para copiar el ADN mitocondrial en el núcleo celular. Otras estrategias para la manipulación y la reparación del ADN mitocondrial dañada in situ se demostró por vez primera en 2005.

4) Algunas de las proteínas fuera de las células, tales como las vitales para las paredes arteriales y elasticidad de la piel, se crean temprano en nuestra vida y nunca son reciclados o se recicla muy lentamente. Estas proteínas de larga vida son susceptibles a las reacciones químicas que degradan su eficacia. Los científicos pueden buscar enzimas adecuadas o compuestos para romper las proteínas problemáticas que el cuerpo no puede manejar.

5) Ciertas clases de células senescentes se acumulan en los lugares no deseados, tales como en las articulaciones. Se podría, en principio, utilizar terapias inmunológicas para adaptar nuestros sistemas inmunes para que destruya las células a medida que estén senescentes y así evitar posibles problemas conexos.

6) A medida que envejecemos, el material no deseado, conocido como amiloide, se acumula fuera de las células. Terapias inmunológicas (vacunas) se encuentran actualmente en fase de desarrollo para el Alzheimer, una enfermedad con placas amiloides prominentes, y esfuerzos similares podrían aplicarse a otras clases de chatarra extracelular.

7) Material de basura se acumula dentro de la no división de las células, alterando funciones y causando daños. La bioquímica de esta basura se conoce bastante bien, el problema radica en el desarrollo de una terapia para romper el material no deseado. De Grey sugiere la búsqueda de enzimas microbianas adecuados, no tóxicos, en las bacterias del suelo, que podrían ser introducidas con seguridad en las células humanas.

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