Tipos de Resistencia al cáncer

If one out of three people develops cancer, that means two others don’t. Understanding why could lead to insights relevant to prevention and treatment.

Source: www.the-scientist.com

COMO ES LA RESISTENCIA AL CÁNCER EN LOS ANIMALES
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El Cáncer como una condición médica que amenaza ocurre en un tercio de las personas. Dado que pequeños cánceres no amenazante existe en todas las personas de edad avanzada, por qué no ocurre en los otros dos tercios?. La respuesta fácil es que no ocurre porque murieron antes, por otro motivo, antes de que surja un cáncer mortal. La genética de la resistencia al cáncer, se ha mantenido en gran parte inexplorado. Los patólogos han demostrado prácticamente que todos los hombres de 60 años o más tienen cáncer de próstata microscópicos cuando son examinados en la autopsia. La mayoría de estos micro-tumores nunca llegan a convertirse en cáncer, sin embargo. También se sabe que las células cancerosas estan diseminadas y presentes en todo el cuerpo en la mayoría de los pacientes de cáncer, pero sólo una pequeña minoría de estas células se desarrollan en tumores secundarios. El resto se mantiene bajo control por el cuerpo.
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La vigilancia inmune es importante en la defensa contra tumores asociados a virus, donde las proteínas transformadoras codificadas por el virus proporcionan objetivos fácilmente identificables. Pero en tumores no virales, que se componen de células huésped aberrantes, no proporcionan dichos objetivos, y la respuesta inmune es suprimida por las defensas contra las reacciones autoinmunes. Más bien, ahora sabemos que las principales salvaguardias contra el cáncer no son inmunológicas en absoluto. Varios mecanismos de resistencia al cáncer parecen haber evolucionado para mantener la integridad genómica. Por ejemplo, el estroma normal, el material conectivo que soporta las células de un tejido, parece inhibir el crecimiento del cáncer. Otros mecanismos de resistencia incluyen la reparación del ADN, la supresión de oncogén de activación, los genes supresores de tumores, la epigenética estabilización de la estructura cromatina y la apoptosis. Estos mecanismos son bien estudiado, y cada uno proporciona un mapa de potencial de ruta para la prevención y el tratamiento.
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La DIVISIÓN CELULAR ANORMAL es una característica de las células tumorales. Los genes mutados responsables de esta proliferación sin fin se llaman genes tumorales u ONCOGENES, pero es un nombre inapropiado, pues la función normal que tienen es la de regular la división celular y son las mutaciones en estos genes lo que puede impulsar el crecimiento aberrante. Mientras tanto, los GENES SUPRESORES DE TUMORES son los que reconocen y detienen la activación ilegítima de genes que conducen la proliferación y logran frenarlos. Una vez más, las mutaciones que alteran esta función puede conducir al cáncer. En cuanto a los GENES DE APOPTOSIS, sólo cuando los mecanismos de apoptosis están deteriorados funcionalmente el cáncer se puede desarrollar. El Riesgo de tumor también puede ser influenciado por a) mutaciones en los genes que controlan la fidelidad de la replicación del ADN b) la eficacia de la reparación del ADN, y c) los controles de punto de control implicados en la síntesis de ADN y la mecánica cromosómicas.
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La Xeroderma pigmentoso, por ejemplo, se deriva de una deficiencia específica en la reparación del ADN. La forma predominante de esta condición es causada por una mutación recesiva en uno de los componentes esenciales del sistema de reparación por escisión de nucleótidos (NER), cuya función principal es cortar las lesiones del ADN causadas por la exposición moleculares del epitelio de la piel a la luz ultravioleta. Los pacientes con xeroderma pigmentoso deben protegerse de la luz solar toda su vida, pues pueden desarrollar múltiples carcinomas de piel y en alrededor de un tercio de los casos, también desarrollar alteraciones neurológicas progresivas. Esto muestra la importancia fundamental de REPARACIÓN DEL ADN como un mecanismo de vigilancia de primera línea. Otro grupo de genes asociados con la formación de cáncer regula la muerte celular programada, o apoptosis. La función normal de las proteínas expresadas por estos genes es reconocer las células superfluas, dañadas, viejas o aberrantes que deben ser eliminadas. La importancia de la APOPTOSIS se ejemplifica por el sistema inmune adaptativo de los vertebrados. Células de cáncer potenciales que alteran la integridad del tejido también provocan señales que inician la apoptosis. Los cánceres no pueden desarrollarse a menos que el mecanismo de apoptosis deje de funcionar.
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Los genes que contribuyen al desarrollo del cáncer por mutaciónes, o los que actúan en la activación ilegítima, o la inactivación o pérdida son prácticamente idénticos en todos los mamíferos. Muchos de ellos aún se conservan entre grupos distantes, tales como la mosca Drosophila, el gusano C. elegans y la levadura. Además, estos genes asociados con el cáncer mutan a frecuencias similares a través de las especies. Por lo tanto, se podría haber esperado que la ballena azul, que tiene 10 elevado a la 17 cantidad de células, desarrollaría cáncer con más frecuencia que el ratón con 109 células, o los seres humanos, con 10 elevado a la 13. Sin embargo, no es así. La ballena azul rara vez enferman de cáncer, y cuando lo hace, parecen capaz de vivir una vida más plena con él. La frecuencia de los tumores no aumenta con el número total de células que componen un animal y sugiere que algún tipo de control sistémico está impidiendo el desarrollo del cáncer. Incluso los animales típicos de laboratorio varían en su propensión al cáncer. Los ratones, ratas y hámsters son relativamente propensos al cáncer, mientras que conejos y conejillos de Indias son relativamente resistentes. En el otro extremo del espectro, dos especies de rata topo se han encontrado completamente libres de cáncer, a pesar de una vida larga.
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¿Hay alguna variación genética entre los humanos que influya en la resistencia del cáncer?. No hay prueba de esto, pero es probable que la haya. En las familias islandesas, genealógicamente bien mapeadas, hay varios casos de seis o más hermanos de larga vida sin la incidencia de cáncer. No es posible, sin embargo, distinguir entre familias genéticamente resistentes y las familias libres de cáncer por pura casualidad. Curiosamente, el aumento en la incidencia de cáncer que ocurre con la edad, es seguido por una disminución en los 80 a 85 años. Los Centenarios raramente desarrollan nuevos tipos de cáncer. La razón más probable es que los individuos susceptibles al cáncer en la población ya han muerto. Estar libre de cáncer puede ser una condición necesaria y previa para llegar a una edad muy avanzada. Las personas con un tipo de enanismo llaman síndrome de Laron representan otro ejemplo documentado de seres humanos resistentes al cáncer. Esto se da en una población ecuatoriana con matrimonios entre primos frecuentes. Los pacientes Laron no tienen ningún problema con el esqueleto, cartílago o el desarrollo conjunto y, en contraste con otros enanos, tienen niveles muy altos de la hormona del crecimiento. Sin embargo, sus células carecen de un receptor requerido para la actividad funcional de la hormona. Una mutación inusual en el gen receptor de la hormona de crecimiento parece ser el responsable de la resistencia al cáncer en este caso. Hay entonces diversos mecanismos que protegen del cáncer.
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Además de conducir la proliferación de células de cáncer, las mutaciones o cambios epigenéticos pueden influir en la capacidad de las células para invadir los tejidos limítrofes, para dar lugar a metástasis sistémica o para resistir el tratamiento. Cabe destacar que las mutaciones de metástasis favoreciendo pueden ocurrir en una etapa muy temprana de desarrollo del tumor, mucho antes de que haya un número suficiente de células tumorales para permitir la manifestación de esta propiedad. También sucede que las células normales vecinas también pueden suprimir la capacidad de las células tumorales para hacer colonias, un fenómeno que se denomina inhibición por contacto o supresión vecino. También hemos identificado genes activados por la inflamación o la curación de heridas, por lo que la inflamación puede favorecer el crecimiento de las células cancerosas que han estado inactivas, a menudo durante largos períodos de tiempo.

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Otra defensa contra el cáncer fue descubierto en la década de 1970 por el biólogo estadounidense Beatrice Mintz. Trabajando con una línea de alta malignidad de las células teratoma, halló que los ratones adultos inoculado por vía subcutánea con las células sucumbian al cáncer, pero cuando se introdujeron en embriones jovenes, no hay tumores malignos desarrollados, pues las células introducidas simplemente pasaron a formar parte del organismo, participando del desarrollo normal del ratón e incluso contribuyeron a la producción de esperma en el ratón receptor. Esta normalización de las células tumorales embrionarias en el entorno de desarrollo temprano es el ejemplo más extremo de la diferenciación de celulas malignas en células normales. Hay muchos otros ejemplos, menos espectaculares en la literatura posterior. Las células de la leucemia murina, altamente malignas pueden ser inducidas a diferenciarse en células no malignas por sustancias naturales o artificiales. Una forma de leucemia humana, la leucemia pro-mielocítica aguda, se cura de forma rutinaria de esta manera: la combinación de un receptor de señal de origen natural y un compuesto químico identificado empíricamente, la genisteína, induce a las células cancerosas de diferenciarse de un precursor de granulocitos en una myelocyte madura que puede ya no dividir. Esto sugiere que quizás, todos los tumores podrían ser inducidas a diferenciarse y dejar de crecer si se encontrara la combinación correcta de sustancias inductoras.
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Dos especies de rata topo son ejemplos excepcionales de resistencia al cáncer: La rata topo ciega (BMR) y la rata topo desnuda (RMN), que viven 20 y 30 años, respectivamente, nunca desarrollan cáncer. Comprender los mecanismos moleculares que actuan en estos animales que actúan como poderosos protectores podría ayudarnos. La rato topo desnuda RMN, una especie que vive en sociedades matriarcales, tiene que abrirse camino a través de túneles subterráneos estrechos y sinuosos. El tejido conectivo en su piel contiene una forma de alto peso molecular del ácido hialurónico (HA) que hace la piel del animal maleable, como modelo de arcilla. El HA correspondiente en ratones y seres humanos tiene menos de una quinta parte del peso molecular. La forma pesada de HA que produce impide la transformación de células normales en células cancerosas. Sólo después de que se ha eliminado la células de la RMN puede ser transformadas en células cancerosas ( Naturaleza , 499: 346-49, 2013). Por otra parte, los fibroblastos de RMN muestran una forma inusual de inhibición por contacto. El Ratón y los fibroblastos humanos inhiben cuando dan de cabeza con otras células, pero los Fibroblastos de RMN hacen esto mucho antes, cuando las células apenas se tocan. Cuando las células entran en contacto, P16, que es una proteína implicada en la causa de la detención del crecimiento, es mas activa o regulada, lo que no ocurre en la inhibición de contacto tardío de fibroblastos humanos y del ratón, donde otro la proteína P27, es aumentada. En contraste con la RMN, la otra rata resistente, la rata topo ciega BMR es una especie solitaria, no social y agresiva. Y sus mecanismos de resistencia al cáncer difieren de su prima. Ella no tiene acido haluronico HA pesado o inhibición por contacto temprano, pero sus fibroblastos crecen hasta la confluencia de cometen suicidio colectivo por la liberación de un tipo de interferón (PNAS , 109: 9392-96, 2012). Una vez más, parece que la evolución ha ideado diversas soluciones para mantener las células en línea y en estas dos especies de ratas sin cáncer, esos mecanismos pueden ser la clave de su notable longevidad, dado su pequeño tamañó.
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