El ADN y el ARNm importan

Source: A stuck ribosome could be rescued by factors that released it from the mRNA and chewed up the damaged transcipt. But if the factors involved in this quality-control system were absent, damaged mRNA accumulated in the cell, just as it does in Alzheimer’s.

EL ADN Y EL ARNm IMPORTAN
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El daño al ADN es un problema para todas las células, en particular en el cáncer, donde los mecanismos que reparan el daño normalmente fallan. Los mismos agentes que dañan el ADN también dañan su molécula hermana, el ARN mensajero (ARNm), que transporta las transcripciones de los genes a las decenas de miles de los ribosomas en cada célula. Pero poca atención se ha prestado a este daño. “Todo el mundo pensaba, ‘¿Para qué preocuparse por el ARN mensajero?. Estas moléculas tienen altas tasas de rotación y se degradan rápidamente, así que ¿qué importa si una está dañada?'”, Dijo Hani Zaher, PhD, profesor asistente de biología en Artes y Ciencias en Universidad de Washington en St. Louis.
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“En organismos como E. coli o la levadura, esto quizás sea probablemente cierto”, dijo Zaher. “Usted no tiene que preocuparse de ARNm, ya que da la vuelta muy rápido. Pero en las neuronas no se puede usar ese argumento porque un ARNm puede persistir, en algunos casos por días. Y si ese ARNm es realmente dañado, puede convertirse en un gran problema. Puede haber casos en los que el ARN mensajero es tan importante como el ADN. Es evidente que el daño oxidativo del ARN esta de alguna manera involucrado en las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y ALS. No es necesariamente que causen la enfermedad, puede ser una especie de subproducto, pero está en la mezcla”.
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En condiciones normales sólo el 1 % de los ARNm celulares se oxida, dijo Zaher, pero si usted estrés oxidativo, por cualquier razón, un porcentaje más alto se puede dañar. Una de las características de la enfermedad de Alzheimer es el estrés oxidativo, y los estudios han demostrado que en las personas con Alzheimer avanzado, la mitad de las moléculas de ARN en las neuronas puede estar oxidado. En la edición de noviembre 13 del Cell Reports, Zaher, Simms y sus colegas informan que cuando alimentan ARNm oxidados a los ribosomas, las nanomáquinas que convierten ARNm en proteína se atascan y se detuvieron. Un ribosoma atascado podría ser rescatado por factores que se publican desde el ARNm y procesan la Transcripción del daño. Pero si los factores del sistema de control de calidad estan ausentes, el ARNm dañado se acumula en la célula, tal como lo hace en la enfermedad de Alzheimer.
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Los 3 procesos celulares esenciales para la vida (que son realizar una copia del ADN, la copia de ADN en ARNm y la traducción del ARNm en proteína) han sido penalizados por miles de millones de años de evolución, si se produce algún descuido. Los errores en la copia de ADN se producen sólo una vez cada 1.000 millones de eventos. Cuando el ADN se transcribe a ARNm, hay un error aproximadamente una vez cada 10.000 eventos .y cuando el ARNm se traduce a la proteína, podría haber un error una vez cada 1.000 eventos. Para poner a prueba la solidez del proceso, el laboratorio Zaher se dispuso intervenir dando transcripciones de ARNm defectuosos a los ribosomas. Para ello dañaron una letra en una unidad de mRNA de tres letras de codificación, la oxidación de un G (guanina la base), para crear lo que se llama 8-oxo-G.
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“Elegimos esta base oxidada”, dijo, “porque sabíamos que cuando se copia el ADN, un G oxidado provoca un error. En lugar de apareamiento con una C, ya que normalmente, 8-oxo-G se asociará con una A”. Pensó que el ribosoma leería el codón de tres letras C [8-oxo-G] no como CGC sino más bien como CAC y por ello C pone el aminoácido equivocado en la cadena de proteína que estaba haciendo. Pero cuando se añadió 8-oxo-G a una sopa que contenía todos los factores necesarios para traducir el ARNm en proteína, sucedió algo sorprendente. “Esperábamos obtener proteínas aberrantes”, dijo Simms. “Pero el ribosoma no comete errores. Sólo se detuvo. No podía hacer frente a la ARNm en absoluto”. Podria decirse que estaba atascado porque los niveles de la proteína codificada, los ARNm defectuosos se desplomaron. Para asegurarse de que era la presencia en lugar de la posición de la 8-oxo-G que importaba, Simms hizo mRNAs con la 8-oxo-G en cada una de las tres posiciones de la unidad de codificación de tres letras. Y cada vez que el ribosoma se estancó.
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Sabiendo que habían encontrado algo interesante, los científicos aumentan su juego. Simms construyó un mRNA de 300 nucleótidos más largo para usar como una sonda. Y en lugar de añadir el ARNm dañado para un sistema bacteriano reconstituido, lo puso en extractos de células vegetales y animales. No podríamos mirar a los ribosomas en los extractos, dijo Simms, pero podía mirar las proteínas que han hecho. Ellos hicieron proteínas cortas, exactamente la longitud era de esperar si el ribosoma se detiene en la base dañada”. Un único ARNm normalmente tiene varios ribosomas que viajan a lo largo de ella, toda la traducción de esta transcripción simultánea en proteína. Cuando el primer ribosoma se detiene, los otros se amontonan detrás de él. Se obtiene este pequeño producto, que obtiene productos aún más pequeños está diciendo que hay múltiples ribosomas pegados detrás del primer ribosoma. Así que las copias de seguridad en los ribosomas hacen una escalera de péptidos”, dijo Zaher. “Este es un problema”, dijo. “Entre otras cosas, el ribosoma es una máquina costosa en el que la célula ha invertido una gran cantidad de energía en fabricar y ahora está atrapado en un ARNm. Usted necesita esos ribosomas de nuevo”.
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Afortunadamente los ribosomas tienen 3 sistemas de control de calidad que velan por los errores en el ARNm y los rescatan si detectar errores graves. Uno de estos sistemas es “no-go decadencia.” Cuando los ribosomas son atascados y no pueden seguir adelante, reclutan factores que agregan una etiqueta al péptido defectuoso que lo marca para su degradación”. “Cuatro mil millones de años de evolución ha hecho que su genoma no tiene secuencias que forman horquillas, por lo que estos no son claramente los objetivos previstos para la no-go decadencia”, dijo Zaher. Para averiguarlo, los científicos se centraron en las células de levadura. Si los ribosomas de la levadura atascado en el ARNm oxidado fueron rescatados por no-go decaimiento, muy poco dañado mRNA se acumularía en la célula. En esta levadura nocaut el nivel de ARNm oxidado subió. Luego se elimina el gen de un factor que es reclutado para degradar el ARNm después de soltar el ribosoma, y de nuevo el nivel de ARNm oxidado se levantó. Sin no-go decadencia, las células fueron claramente en problemas. El sistema que traduce el ARNm en una proteína está altamente conservada, por lo que, lo cierto para la levadura es probablemente cierto para la gente también”, dijo Zaher.
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Estan los ARNm oxidados implicados con las enfermedades?. Los trabajos recientemente publicados muestran que los ratones con un doble defecto en su sistema de traducción tienen enfermedad neurodegenerativas graves, dice Zaher. Uno de los defectos es un error en el ratón t-RNA (otro tipo de ARN implicados en la traducción) que atasca el ribosoma y el otro es un defecto en el sistema que rescata el ribosoma cuando se cala. Los ratones con ambos defectos comienzan a tener problemas para caminar y mueren en pocas semanas, dijo Zaher. La gente siempre ha dicho que el ARNm es sólo un intermediario, dijo Simms: “ADN y proteínas son los factores claves. El ARN, estamos viendo que es importante, mucho más de lo que creíamos. Es claro que el ARNm importa. “Es por eso que hemos desarrollado tres vías independientes para asegurarse de que los ARNm rotos no cuelguen alrededor por mucho tiempo”.
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